Compartiendo (investigador y paciente) avances sobre la enfermedad de Parkinson

Lo estudiantes que descubrieron SynuClean-D, Jordi Pujols y Samuel Sanchez (izquierda y derecha) acompañados de Salvador Ventura

De nuevo con vosotros y esta vez entrevistando y compartiendo con un prestigioso investigador los avances hacia la curación de la enfermedad de Parkinson.

En septiembre de 2018 en la Sala de Prensa de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) aparecía una noticia que explicaba que un proyecto de investigación dirigido por Salvador Ventura, investigador del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB) y catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB recibió una ayuda del programa Caixaimpulse de la Obra Social “la Caixa.

El proyecto se llamó “SYNUCLEAN-D. A new compound to cure Parkinson’s Disease”

En un artículo firmado por Josep Corbella que La Vanguardia publicó en mayo de 2019 ya se explicaba que “si el Parkinson se debe a la acumulación de la proteína alfa – sinucleína en un pequeño grupo de neuronas, bloquear esta proteína podría convertirse en un tratamiento eficaz de la enfermedad. Partiendo de este razonamiento, Salvador Ventura analizó 14.400 moléculas una a una en busca de alguna que pudiera actuar sobre la alfa-sinucleína.

En su laboratorio del Institut de Biotecnología y Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), puso cada una de estas moléculas en contacto con la proteína en minúsculos recipientes y registró qué ocurría. Esto le permitió identificar cuatro moléculas capaces de inhibir la formación de acúmulos de alfa-sinucleína in vitro y que, por lo tanto, eran candidatas para convertirse en fármacos contra el Parkinson.

Molécula prometedora

Los resultados en cultivos celulares y en gusanos muestran una alta eficacia; el próximo paso será un estudio en ratones para poder iniciar después ensayos en personas.

Una vez identificadas estas candidatas, que la UAB patentó, estudió qué efecto tenían cuando las ponía en contacto con neuronas que producen alfa-sinucleína. Después analizó cómo afectaban a gusanos de la especie “C. elegans”.  Una molécula que llamó Synuclean-D fue la más eficaz.

El sistema nervioso de los “C. elegans” tiene seis neuronas dopaminérgicas –las que producen el neurotransmisor dopamina y que son las que degeneran en la enfermedad de Parkinson– en la cabeza. Cuando se modifican genéticamente estas neuronas para que produzcan alfa-sinucleína humana, sólo el 15% de los gusanos conservan las seis neuronas intactas al cabo de una semana. Pero si se les añade la molécula Synuclean-D a la dieta, el porcentaje sube al 50%.

 “En gusanos, la molécula frena la formación de acúmulos de alfa-sinucleína e incluso los desagrega. Potencialmente, puede evitar la progresión del Parkinson e incluso revertirlo en sus fases iniciales”, explicó Ventura. “Pero naturalmente es muy distinto un gusano que una persona, tenemos que ir paso a paso”.

El próximo paso consistirá en ensayar la molécula en ratones, que tienen un cerebro más parecido al humano que los gusanos. Si los resultados son positivos, “después podríamos iniciar los ensayos clínicos en personas”, señaló Ventura.

Hace unos días me llegó la posibilidad de ayudar colaborando con este proyecto a través de una Campaña de micro financiación o micro-mecenazgo. En la web de la UAB, en su Sala de Prensa pude leer un artículo de septiembre de 2019 según el que “la plataforma Precipita ha elegido un proyecto de la UAB para avanzar en la búsqueda de una terapia eficaz para la enfermedad de Parkinson que se financiará mediante crowdfunding. El dinero recaudado se destinará a futuros estudios de la molécula SynuClean-D, que ya ha demostrado ser eficiente para detener y revertir la neurodegeneración que causa esta enfermedad en cultivos celulares y un modelo animal simple. Los investigadores esperan alcanzar su monto objetivo, 25,000 euros, para poder comenzar esta nueva investigación.

Podéis colaborar hasta el próximo 23 de diciembre y para aportar vuestro granito de arena, el enlace a la plataforma es:

Me he puesto en contacto con Salvador Ventura y hemos estado hablando de su proyecto durante casi una hora que me ha parecido casi un minuto.

Un breve resumen:

Me ha impresionado la fuerza y convicción que me ha mostrado en general y para el proyecto en particular.  Un profesional top trabajando en algo vocacional.

Cuando hagan el análisis farmacocinético y toxicológico podría pasar que el compuesto no lo superara y se acabara esta vía. Mucha esperanza fundada: han descubierto un componente muy potente, como nunca hasta ahora habían encontrado y han generado 30 variantes del compuesto original por si este fallara. No tirarían nunca la toalla y buscarían fondos para seguir investigando.

El proyecto de micro mecenazgo, aparte de los fondos, les da fuerza y credibilidad en tanto en cuanto demuestra que hay mucha gente detrás de esto, empujando y apoyando.

En el terreno ya más técnico:

Hipotaxis del origen de la enfermedad: multifactorial

Dificultad de encontrar curación: se trata del cerebro (complejidad) y el coste es elevado

Hipotaxis extendida de la causa: la produce una proteína humana llamada alfa sinucleina, soluble en las células, se ensambla y se agrega consigo misma, especialmente en la sinapsis de las neuronas dopaminérgicas, destruyéndolas.  Hace 5 años que se sabe que estos agregados se transmiten neurona a neurona diseminándose en el cerebro.

La alfa sinucleina no tiene estructura, esta fluctuando constantemente, no se pueden usar ordenadores ni nada racional para ver dónde se le unen las moléculas; hacen una búsqueda ciega (en placas de 96 pocillos).

Han analizado todo el proceso de agregación cuando otras investigaciones parece que solo analizaban la parte final del proceso.

Su equipo también busca moléculas que provoquen que el proceso de agregación sea más lento.  No se quedan solo analizando que disminuya la cantidad final de agregado.

Partieron analizando 14.400 compuestos para ver cuál y como se uniría y obtuvieron 40 candidatos.  De los 40 se quedaron con cuatro que no eran los componentes o moléculas que inhibían más sino los que lo hacían en momentos distintos (una al inicio, otra al estar ya agregados). La SYNUCLEAN-D no resultó ser la mejor en ningún de los dos momentos, pero combinaba las dos actividades y además interrumpe la propagación. Salvador me explica que, hasta donde el sabe, actualmente son los únicos en España utilizando la propagación de alfa sinucleina in vitro para encontrar moléculas efectivas.  Que el conozca, la SYNUCLEAN-D es la única molécula publicada que la para.

Por tanto, esta molécula inhibe la agregación inicial de la alfa sinucleina, desmonta los agregados ya formados e inhibe su propagación.

La molécula no es toxica en cultivos de células humanas (se utiliza neuroblastoma y glioblastoma).

Probaron con un invertebrado, con un gusano de la clase C. elegans debido a que solo tiene 8 neuronas dopaminérgicas, 6 en la cabeza y 2 en la cola.  De esta forma pueden analizar neurona a neurona.  Los gusanos no tienen alfa sinucleina al ser invertebrados (es una proteína presente solo en los vertebrados).  Hacen lo necesario para que estos animales expresen esta proteína humana en las neuronas.  Observaron que solo aproximadamente un 15 % de los animales tienen las 6 neuronas produciendo dopamina y lo más espectacular es que cuando les dan el compuesto SYNUCLEAN-D, pasan a tener aproximadamente un 50 %.

Salvador se sincera aún más y me explica que hay que ser muy prudente y que están lejos de ver un medicamento que ralentice, interrumpa, cure la enfermedad de Parkinson

El problema es que la molecula debe llegar al cerebro y llega mucho poco (un 1% en pruebas con rata).  Debería llegar un mínimo de un 5% y si no llega esto es debido a que se engancha a las proteínas del plasma sanguíneo.

Consecuencia de ese hecho inesperado han tenido que volver a buscar nuevos compuestos y han encontrado unos 30 con la misma estructura base que la SYNUCLEAN-D, pero diseñados para que  disminuyan su unión a las proteinas plasmáticas. Próximamente analizarán cuantas llegan al cerebro en un porcentaje razonable.  Es algo que no se esperaban y que ha resultado en una extensión temporal del proceso de desarrollo.

Seguirán con ratones transgénicos con algunos problemas motores y les monitorizan la evolución al haberles inyectado o administrarles oralmente SYNUCLEAN-D.

Y ya por fin, realizarían el análisis toxicológico en los ratones con dosis terapéuticas de la Synuclean-D para ellos.  Evaluarán el estado el corazón, del higado, de los riñones, etc.

Aquí se puede acabar todo el proyecto si saliera mal la prueba de toxicidad.

Si hay suerte entraría ya en Fase I Clínica, con grupo humano de voluntarios sanos que tomaría esta molécula de forma oral y se analizaría si resulta inocua.  Para esto ya requerirán un partner, empresa farmacéutica etc. y se estructuraran como es debido para poder negociar adecuadamente.

Timing: en primavera 2020 conocerán si ya llega al cerebro en porcentaje aceptable y necesitaran hasta principios de 2021 para conocer si interrumpe y mejora los síntomas de la enfermedad en el modelo transgénico.  Aún no habrán hecho prueba de toxicidad (se aplicará a 48 ratones).  Con esta prueba el calendario se va al verano de 2021.

Este timing esta supeditado a que consigan los fondos necesarios para llevarlo a cabo.

Agradezco mucho a Salvador el tiempo que me ha dedicado, su predisposición para explicarme todo lo que le pregunte y su ilusión en que lo compartamos entre pacientes dado que los investigadores tienen una relación escasa con los pacientes que a futuro seguro que se incrementa debido a que hay información sobre la enfermedad que los pacientes conocemos específicamente y que a lo mejor nadie nos ha preguntado ni cuestionado. Les deseo a todos mucha suerte y mucho éxito en este y en todos los proyectos que desarrollen !!!

Cierro como siempre, con mucha ilusión, fuerza, optimismo y aprovecho esta ocasión para desearos de todo corazón que paséis en familia y muy felices las Navidades, que tengáis siempre muy buena salud y que el 2020 sea un año en que se cumplan todos vuestros deseos.

Hasta pronto